Il ruolo prestigioso che San Vincenzo sta in maggior misura assumendo, necessita al più presto di una sistemazione degna di una Cattedrale. Per tale ragione l’architetto fiorentino Pietro Averlino, meglio conosciuto come Filarete, giunge a progettare il nuovo Duomo su commissione del Vescovo di Bergamo Giovanni Barozzi (nipote di Pietro Barbo, futuro Paolo II). Nel 1459 viene posta la prima pietra. Ha inizio una vicenda costruttiva che durerà per diversi decenni. Le problematiche progettuali dovute al dislivello del terreno, vengono risolte dal Filarete con ottima competenza, legando gli elementi cardini dell’architettura alla perizia acquisita nei cantieri precedenti. Il basamento segue l’andatura del terreno dando origine ad una pianta a croce latina. Tale scelta dimostra un’ideologia ben precisa secondo cui è opportuno che le chiese “debbano essere fatte in croce” (come descrive chiaramente Filarete nel suo “Trattato di Architettura”). La navata unica affiancata da tre cappelle semicircolari per parte, si innesta in un transetto poco pronunciato e rettilineo. Questa soluzione permette di sviluppare in alto una cupola a padiglione ottagonale con lanternino su alto tamburo potenziando maggiormente la percezione di altezza.
Alquanto originale e inatteso il prospetto della facciata: ricco di quella ricerca di effetti di rilievo che non tralascia al contempo una percezione pittoresca di insieme. Elementi questi decisamente nuovi rispetto alla tradizione gotica lombarda. Lo schema prevede una struttura a capanna composta da tre fasce orizzontali di cui la più alta con l’attico, quella intermedia con una fascia di nicchie contenenti statue, l’ultima in basso contenente le porte laterali con trabeazione e portale maggiore timpanato.